Hvis det er en ting du trenger mye av når du spiller Grand Theft Auto, så er det våpen og ammunisjon. Nesten alle av oppdragene krever skyting og det er alltid et blodbad som venter deg rundt ethvert hjørne med politi og andre kriminelle som jager etter deg.
Våpenbutikkene befinner seg på ulike plasser på det store Los Santos-kartet. I begynnelsen av spillet kan du ikke kjøpe så mange ulike våpen i disse butikkene, men etter hvert som spillet fortsetter så er det flere og flere pistoler og våpen tilgjengelig som du kan kjøpe.
Foruten pistolene, så finnes det også skuddsikre vester som du kan kjøpe. Disse kommer i ulike modeller og er veldig betydningsfulle, siden du kan tåle et ekstra par kuler. Våpenbutikkene har også spesialvåpen som rakettkastere, granater og forskjellige snikskytterrifler.